Résistance à l’immunothérapie : un nouveau type cellulaire dans le micro-environnement tumoral

Ces fibroblastes ne présentent aucune altération génétique mais sont caractérisés par des marqueurs spécifiques. Ils interviennent directement dans la suppression des défenses immunitaires et empêchent l’immunothérapie d’être active. Publiés dans la revue « Cancer Discovery », ces travaux font également l’objet d’un brevet et d’un essai clinique en cours de développement à l’Institut Curie afin d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie et la prise en charge des patients.

Autour des tumeurs et des cellules tumorales gravitent de nombreuses cellules différentes qui constituent le micro-environnement tumoral. Ces cellules ne portent pas d’altération génétique mais interviennent de façon variée dans la pathologie tumorale. Parmi elles, on trouve notamment des cellules du système immunitaire dont le rôle est d’éliminer les cellules tumorales. Et ce sont ces cellules de défense de l’organisme qui sont stimulées, redynamisées par l’immunothérapie afin qu’elles puissent « s’attaquer » aux cellules tumorales plus efficacement.

L’équipe « Stress et cancer » dirigée par Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche Inserm au sein de l’unité U830 à l’Institut Curie, équipe labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, s’est intéressée à une autre catégorie de cellules présentes dans le micro-environnement tumoral : les fibroblastes. Ces cellules ubiquitaires, qui forment un tissu de soutien dans l’organisme, sont parmi les plus abondantes du micro-environnement tumoral, et interagissent avec les cellules tumorales.

Nos travaux mettent en évidence que certains fibroblastes interagissent aussi avec les cellules immunitaires et inhibent leur action de défense. Lorsque les tumeurs sont enrichies dans ce sous-type particulier de fibroblastes, le système immunitaire ne fonctionne plus et l’immunothérapie ne peut plus être efficace.

Explique Fatima Mechta-Grigoriou.

Dans cette étude interdisciplinaire, une technologie de pointe innovante dite d’analyse « single cell », au niveau de chaque cellule unique composant les tumeurs a été utilisée, fédérant les forces de l’équipe « Stress et Cancer » en biologie, bioinformatique et mathématique et les médecins. Pour la première fois, leurs travaux révèlent l’existence d’un nouveau sous-type de fibroblastes qui inactivent le système immunitaire et plus encore, l’empêchent d’être redynamisé par l’immunothérapie. Si on traite par immunothérapie un patient qui présente beaucoup de ces fibroblastes, le traitement sera inefficace. Ces fibroblastes sont malheureusement détectés dans un large panel de tumeurs (sein, ovaire, poumons, tête et cou, mélanome...), indiquant que ces cellules doivent être ciblées par de nouvelles thérapies.

Pour cela, un brevet révélant l’identification d’un marqueur reconnaissant ces fibroblastes permettrait d’établir un diagnostic et d’améliorer considérablement la prise en charge des patients. Par ailleurs, un essai clinique est en cours de développement avec plusieurs équipes cliniques de l’Institut Curie, dont les Drs E. Romano, A. Vincent-Salomon, FC Bidart et G. Zalcman, afin de cibler cette population de fibroblastes et d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.

Ce qui me plait dans ce travail, c’est que grâce à des travaux mettant en jeu une équipe très interdisciplinaire, sur des problématiques complexes, nous avons réussi à obtenir un résultat qui est cliniquement adaptable, avec un bénéfice pour le patient qui est réel.

Conclut Fatima Mechta-Grigoriou.

Illustration de la diversité des fibroblastes observés dans les tumeurs (ici cancers du sein). Au moins 5 sous-populations de fibroblastes existent (ecm-myCAF, detox-iCAF, IL-iCAF, TGFβ-myCAF, wound-myCAF) et sont détectées dans des proportions variées chez chaque patiente (représentée dans chaque colonne en figure A) grâce à l’aide de marqueurs spécifiques (expression de chaque marqueur dans chaque cluster mise en évidence en figure B). On voit (en A) que la population « rouge » (ecm-myCAF) s’accumule fortement chez certaines patientes. Or, il s’agit d’une nouvelle population fibroblastique identifiée qui inhibe l’efficacité de l’immunothérapie et doit être ciblée. C’est ce que cherche à faire maintenant Fatima Mechta-Grigoriou avec les cliniciens de l’Institut Curie dans un nouvel essai clinique.

Référence : Single-cell analysis reveals fibroblast clusters linked to immunotherapy resistance in cancer. Yann Kieffer, Hocine R Hocine, Geraldine Gentric, Floriane Pelon, Charles Bernard, Brigitte Bourachot, Sonia Lameiras, Luca Albergante, Claire Bonneau, Alice Guyard, Karin Tarte, Andrei Zinovyev, Sylvain Baulande, Gerard Zalcman, Anne Vincent-Salomon et Fatima Mechta-Grigoriou. Cancer Discov. 2020 May 20:CD-19-1384. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1384. Online ahead of print. PMID: 32434947